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Farmacodinámica

MULTAQ® influye de varias maneras sobre los distintos canales iónicos in vitro y, por ello, presenta características antiarrítmicas de las cuatro clases de Vaughan Williams [7, 12, 13]:
MULTAQ®
  • Bloquea los canales de sodio a frecuencias de estimulación rápidas [14],
  • Prolonga los potenciales de acción cardíacos,
  • Posee propiedades de antagonista del calcio y
  • Presenta características antiadrenérgicas no competitivas [15, 16].
Efecto según Vaughan Williams
Consecuencias electrofisiológicas
Efectos terapéuticos
Efecto de clase III sin dependencia de la frecuencia revertida
  • Aumento de los períodos refractarios
  • Protección frente a ciclos de reentrada
  • Efecto antiarrítmico con independencia de la frecuencia cardíaca
Efecto de clase I dependiente de la frecuencia
  • Retraso de la transmisión rápida en caso de taquicardia
  • Protección frente a ciclos de reentrada
  • Efecto antiarrítmico
  • Efecto mínimo sobre los tejidos principales y, por ello, posibilidad de prescripción en pacientes con bloqueo de rama
Efecto de clase II (beta-modulación) y efecto alfa-adrenérgico adicional
  • Efecto sobre el nodo sinusal y auriculoventricular
  • Efecto controlador de la frecuencia
  • Dilatación de las arterias coronarias
  • Reducción de la poscarga
  • Efecto antiisquémico
  • Mejora de la eyección ventricular
Efecto de clase IV
  • Efecto sobre el nodo sinusal y auriculoventricular
  • Efecto controlador de la frecuencia
  • Efecto antiisquémico


Determinación de la dosis en el estudio DAFNE 
MULTAQ® ha demostrado, en distintos estudios clínicos, una reducción de la frecuencia de recurrencias de la fibrilación auricular (EURIDIS, ADONIS [17]) en comparación con placebo. La dosificación de 2 x 400 mg al día empleada en estos estudios es resultado del estudio DAFNE [18]. La variable de análisis principal del estudio DAFNE fue el tiempo transcurrido hasta la recurrencia de la fibrilación auricular. En el estudio se incluyó y trató con dronedarona durante 6 meses a pacientes de entre 21 y 85 años con fibrilación auricular persistente (de 72 horas a 12 meses) sin causa aparente, a los que se había indicado cardioversión y administración de antiarrítmicos. Se excluyó, entre otros, a pacientes con riesgo de torsades des pointes, bradicardia grave, insuficiencia cardíaca en clase III o IV y FEVI < 35%.
  • Los efectos y las reacciones adversas de MULTAQ® se estudiaron a partir de cuatro posologías distintas: 2 x 400 mg, 2 x 600 mg y 2 x 800 mg al día.
  • El tiempo medio transcurrido hasta la recurrencia de la fibrilación auricular ascendió a 5,3 días en el grupo placebo y a 60 días en el grupo de 2 x 400 mg de MULTAQ® al día. La reducción del riesgo relativo se situó en el 55% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 28% a 72%; p = 0,001). Con esta dosificación no se registraron efectos proarrítmicos.
  • En el grupo de 2 x 800 mg de MULTAQ® al día, el 22,6% de los pacientes interrumpió el tratamiento debido especialmente a reacciones adversas gastrointestinales, mientras que en el grupo de 2 x 400 mg, la tasa de interrupciones se situó en el 3,9%.
La falta de un efecto terapéutico en los grupos del estudio tratados con dosis altas se interpretó preferentemente como la expresión de una tasa elevada de interrupciones como consecuencia de las frecuentes reacciones gastrointestinales [18].


Determinación de la dosis en el estudio DAFNE: Variable de análisis principal: tiempo transcurrido hasta la recurrencia de la fibrilación auricular [18].

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Las torsades des pointes son raras a las dosis permitidas

Los análisis del estudio de determinación de dosis DAFNE demuestran que la administración de MULTAQ® provoca una prolongación del intervalo QT, al igual que ocurre con otros antiarrítmicos. Con una dosis de 2 x 400 mg de MULTAQ® al día, la prolongación del intervalo QT es moderada. En los estudios realizados hasta la fecha sólo se ha dado un caso de torsades des pointes entre 3.977 pacientes tratados [18, 19]. La prolongación del intervalo QT depende de la dosis de dronedarona, si bien, en una dosificación de 1.600 mg al día (no permitida), tampoco se supera, en promedio, el límite crítico de > 500 milisegundos. Sin embargo, por motivos de seguridad, la administración de dronedarona en pacientes con un intervalo QT > 500 ms está contraindicada.

 

 

Prolongación del intervalo QT con MULTAQ® [18]

Normalmente, MULTAQ® protege de los pospotenciales precoces

Los pospotenciales precoces (PPP) se observan con frecuencia al prolongarse el potencial de acción. Ello permite un aumento desmesurado de la carga positiva dentro de la célula a través de un intercambio transmembranoso de Na+/Ca2+. Los antiarrítmicos "puros" de clase III causan pospotenciales. Esto no sucede en el caso de MULTAQ®, ya que su efecto se ejerce por distintos canales iónicos.



MULTAQ® (dronedarona) protege de los pospotenciales precoces (PPP) inducidos por 1 µM de dofetilida en fibras de Purkinje caninas [20]


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