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Control del ritmo

En dos estudios doble ciegos idénticos, EURIDIS (Europa) y ADONIS (América, Australia, África), se investigó exhaustivamente la eficacia antiarrítmica de MULTAQ® con dosificación 2 x 400 mg al día [17]. La variable de análisis principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera recurrencia de la fibrilación auricular.

MULTAQ® prolonga el tiempo del ritmo sinusal

En ambos estudios, MULTAQ® demostró, en una dosificación de 2 x 400 mg al día, su superioridad frente a placebo (agregado al tratamiento estándar) en la prevención de las recurrencias de la fibrilación auricular:

  • EURIDIS: el tiempo medio transcurrido hasta la recurrencia de la fibrilación auricular fue de 96 días en el grupo de MULTAQ® (n = 411) y 41 días en el grupo placebo (n = 201; p = 0,01). La reducción del riesgo relativo a los 12 meses fue del 22% (razón de riesgos 0,78; IC del 95%, 0,64 a 0,96; p = 0,01).
  • ADONIS: el tiempo medio transcurrido hasta la recurrencia de la fibrilación auricular fue de 158 ó 59 días (grupo de MULTAQ®: n = 417; grupo placebo: n = 208; p = 0,002). La reducción del riesgo relativo a los 12 meses se mostró a favor de MULTAQ® con un 27% (razón de riesgos 0,73; IC del 95%, 0,59 a 0,89; p = 0,002).
Eficacia antiarrítmica de MULTAQ® en una dosis de 2 x 400 mg al día agregado al tratamiento estándar*
(resultados de los estudios EURIDIS y ADONIS)
 
Tiempo hasta la recurrencia de la FA [días] (mediana)
Reducción del riesgo relativo a los 12 meses
Razón de riesgos
IC del 95%
 
MULTAQ®
Placebo
p
 
 
 
EURIDIS:
96
(n = 411)
41
(n = 201)
0,01
22 %
0,78
0,64 a 0,96 (p=0,01)
ADONIS:
158
(n = 417)
59
(n = 208)
0,002
27 %
0,73
0,59 a 0,89 (p = 0,002)

La superioridad de MULTAQ® se demuestra en todos los grupos de pacientes relevantes

La superioridad de MULTAQ® se demostró en los grupos de pacientes relevantes con y sin cardiopatía estructural, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca y todos los grupos restantes. Además, esta superioridad fue independiente de la administración previa de amiodarona. El intervalo QT o el intervalo QT controlado por la frecuencia (QTc-) se prolongó mínimamente en el grupo de MULTAQ® frente a placebo en 23,4 ms/9,0 ms (p < 0,0001). No se observaron torsades des pointes.
*Se considera tratamiento estándar los fármacos para el control de la frecuencia (betabloqueantes o antagonistas del calcio o digoxina), o el tratamiento antitrombótico (antagonistas de la vitamina K o AAS y otros antiagregantes plaquetarios) u otros fármacos cardiovasculares, como inhibidores de la ECA / antagonistas de la AT1 y estatinas.

MULTAQ® prolonga el intervalo sin recurrencias en la fibrilación auricular [17]

Estudio comparado con amiodarona

El estudio DIONYSOS [29] fue realizado entre 2007 y 2008 a petición de la Agencia Europea de Medicamentos, para la obtención de datos de comparación entre dronedarona y aminodarona en relación a su efectividad para el control del ritmo y sobre su tolerancia.

El DIONYSIOS incluyó a 504 pacientes no tratados anteriormente con aminodarona con fibrilación auricular persistente, que recibieron durante un mínimo de 6 meses, bien 400 mg de dronedarona dos veces al día, o 600 mg/día de aminodarona, y al cabo de 28 días, 200 mg/día. La variable de análisis principal combinada consistió en la reaparición de fibrilación auricular o la suspensión anticipada de la medicación del estudio.

Tras un tiempo promedio de observación de 7 meses, el 75,1 % de los pacientes del grupo con dronedarona, y el 58,8 % de los pacientes del grupo con amiodarona, alcanzaron la variable de análisis principal (HRT 1,59; CI: 95% 1,28-1,98; p<0,0001)

Resultó significativa la reducción del grado de recidiva por FA con amiodarona (42,0 % en comparación con el 63,5% con dronedarona). Por el contrario, se produjo una mayor suspensión de la medicación del estudio en los pacientes tratados con amiodarona (13,3 vs. 10,4%) y aparecieron más efectos secundarios (44,5 vs. 39,3%). Aunque con dronedarona se observaron con más frecuencia efectos adversos gastrointestinales, los efectos adversos extracardiacos normalmente asociados a amiodarona se presentaron sólo raras veces con dronedarona.

 
Dronedarona 400 mg x 2 veces/día
Amiodarona 28 días 600 mg, después 200 mg
Número de pacientes con efectos secundarios
83 (33,3%)
107 (42,0 %)
Glándula tiroides
2 (0,8%)
15 (5,9%)
Hipofunción
2 (0,8%)
7 (2,7 %)
Hiperfunción
0
3 (1,2 %)
Valores de laboratorio anormales
0
5 (2,0 %)
Resultados neurológicos
3 (1,2 %)
17 (6,7 %)
Temblor
0
5 (2,0 %)
Problemas de sueño
3 (1,2 %)
12 (4,7 %)
Alteraciones cutáneas
2 (0,8%)
4 (1,6%)
Fototoxicidad
2 (0,8%)
4 (1,6%)
Alteraciones oculares
1 (0,4 %)
3 (1,2%)
Sensibilidad a la luz
0
2 (0,8 %)
Visión borrosa
1 (0,4 %)
1 (0,4 %)
Efectos secundarios gastrointestinales
32 (12,9 %)
13 (5,1 %)
Diarrea
20 (8,0 %)
5 (2,0 %)
Mareos
10 (4,0 %)
6 (2,4 %)
Vómitos
2 (0,8 %)
2 (0,8 %)
Suspensión de la medicación del estudio
13 (5,2 %)
28 (11,0 %)
Efectos secundarios hepáticos
30 (12,0 %)
27 (10,6 %)
Valores enzimáticos hepáticos (AST/ALT)
30 (12,0 %)
27 (10,6 %)
Tabla: variables de análisis de seguridad principales (definidas como el primero de los siguientes efectos no deseados observados: tiroides, pulmones, efectos neurológicos, alteraciones cutáneas, alteraciones oculares, efectos gastrointestinales, o la interrupción temprana de la medicación del estudio a causa de un efecto no deseado o a causa de alteraciones enzimáticas hepáticas). 

Hay tres aspectos del Estudio DIONYSOS que merecen una mención especial:

1. Tanto con amiodarona como con dronedarona se produjo un incremento medio de los valores de creatinina sérica de 10 µmol/l. Tras retirar la medicación del estudio, estos valores volvieron a los valores iniciales al cabo de 10-15 días en el grupo que recibía dronedarona, mientras que los valores del grupo con amiodarona permaneciron elevados.
2. En el grupo de amiodarona hubo que ajustar con mayor frecuencia la dosificación de los antagonistas de la vitamina K. Sin embargo, en el grupo con aminodarona fueron más frecuentes los valores supraterapéuticos asociados a mayor riesgo de hemorragias. La aparición de complicaciones hemorrágicas se redujo significativamente en el grupo de dronedarona, con un valor de p=0,03.
3. La detección de diferencias de mortalidad no era variable de análisis del Estudio DIONYSOS. Sin embargo, numéricamente fallecieron más pacientes del grupo con amiodarona (n=5 de 255) en comparación con el grupo de dronedarona (n=2 de 249).

Clasificación de los resultados

La clasificación de los resultados sólo puede realizarse sobre la base del Estudio ATHENA (29, 30): con amiodarona, se asocia un buen control del ritmo sinusal y efectos secundarios extracardiacos graves con un aumento de la mortalidad tras la administración del fármaco (Análisis del Estudio AFFIRM [31]). Por el contrario, en comparación, dronedarona es menos potente en el control del ritmo sinusal, aunque reduce el riesgo de mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones, presentando el mismo perfil de tolerancia, gracias a lo cual mejora el pronóstico cardiovascular de los pacientes con fibrilación auricular.

Los resultados de un análisis post-hoc del estudio ATHENA [23] indican que dronedarona también reduce la morbimortalidad cardiovascular de los pacientes tras la aparición de un nuevo episodio de FA. En este estudio se observa que en los pacientes que fueron tratados con dronedarona, tras una primera recidiva de la FA, se produjo un descenso de la variable de análisis combinada de hospitalización por causa cardiovascular o de mortalidad por cualquier causa del 24 % (HR 0,76; IC: 95% 0,64-0,91; p=0,003), así como de la hospitalización por causas cardiovasculares (-23%; CI: 95% 0,64-0,93, p=0,005), la mortalidad por cualquier causa (-44%; HR 0,56; IC: 95 0,34-0,91; p=0,018) y la mortalidad cardiovascular (-47%; HR 0,53; IC: 95% 0,29-0,096; p=0,0342).

De forma similar, argumentan Sahadevan y Waldo en un editorial sobre el Estudio DIONYSOS [30]. De conformidad con las directrices de la ACC/AHA/ESC [4], no consideran que la recidiva de FA signifique un fracaso del tratamiento. Los criterios esenciales son la frecuencia de recidivas, la gravedad de la sintomatología y la duración de las recidivas. Estos autores, de forma análoga a un estudio comparado de amiodarona y propafenona [32], concluyen que DIONYSOS podría haber demostrado con claridad la eficacia de dronedarona en comparación con amiodarona si se hubiese prolongado el estudio con un seguimiento de 1-2 años.


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