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Datos de seguridad en una población de alto riesgo

Los pacientes con insuficiencia cardíaca grave tienen un alto riesgo de arritmias

Los pacientes con insuficiencia cardíaca grave presentan un riesgo elevado de sufrir trastornos del ritmo auricular y ventricular. Cuando en estos pacientes aparece una fibrilación auricular, la mortalidad aumenta considerablemente. En un análisis de los datos de 390 pacientes del año 1991 se registró un aumento de la mortalidad del 52% al 71% en el transcurso de un año [24]. Además, estos pacientes fallecieron principalmente de muerte súbita cardíaca. Dos estudios sobre la indicación de fibrilación auricular realizados hasta el momento con los antiarrítmicos dofetilida y amiodarona no revelaron ninguna diferencia con respecto a la mortalidad (31, 32), pero se registraron menos hospitalizaciones (31). Hasta el momento no se ha observado ninguna reducción de las arritmias ventriculares con antiarrítmicos de la clase III. Las proarritmias y la toxicidad podrían ser las causas de la ausencia de efectos.
En el marco del estudio ANDROMEDA [22], estos datos dieron pie a investigar la influencia de MULTAQ® en
  • La frecuencia de hospitalizaciones por empeoramiento de una insuficiencia cardíaca
  • La mortalidad total a consecuencia de una descompensación aguda de una insuficiencia cardíaca.
En el estudio ANDROMEDA se incluyó a pacientes mayores de 18 años hospitalizados a causa de una insuficiencia cardíaca reciente o agravada de clase III y IV de la NYHA (índice de movimiento parietal ≤ 1,2, es decir, FE ≤ 35 % aproximadamente). La fibrilación auricular no fue un criterio de inclusión. Al inicio del estudio, la fibrilación auricular afectaba al 36,8% de los pacientes del grupo de dronedarona y al 39,7% de los del grupo placebo.
La variable de análisis principal del estudio ANDROMEDA fue la muerte por cualquier causa o la hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardíaca [22]:
  • La variable de análisis en el momento de interrupción del estudio llegó al 17,1% de los pacientes del grupo de MULTAQ® y al 12,6% de los pacientes del grupo placebo (razón de riesgos 1,38; IC del 95%, 0,92 a 2,09; p = 0,12), con lo cual no se registró ninguna diferencia significativa.
  • Tras 6 meses de observación posterior, los dos grupos terapéuticos no presentaron diferencias con respecto a la variable de análisis principal (grupo de dronedarona 23,9%, grupo placebo 22,7%; razón de riesgos 1,09; IC del 95%, 0,79 a 1,51; p = 0,60).
 
Variable de análisis principal del estudio ANDROMEDA [22]
Un aumento significativo de la mortalidad total (variable de análisis secundaria) en el grupo de MULTAQ® motivó la interrupción del estudio tras la inclusión de 627 pacientes [22]. En ese momento, la razón de riesgos registró un valor de 2,13 (IC del 95%, 1,07 a 4,25, p = 0,03) a favor de MULTAQ®. Los análisis de los resultados demostraron que los pacientes afectados eran principalmente los que presentaban una mayor limitación de la fracción de eyección o una peor función renal.


 Mortalidad total en el estudio ANDROMEDA al interrumpirse el estudio [22]

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La publicación del estudio ANDROMEDA aportó una serie de motivos sobre el aumento de la mortalidad con MULTAQ® en la población de pacientes de dicho estudio (insuficiencia cardíaca grave, función ventricular izquierda limitada) [22].
Los autores del estudio consideraron clínicamente relevantes los siguientes diagnósticos:
  1. Los casos de muerte con MULTAQ® se debieron, en general, a una insuficiencia cardíaca.
  2. El mayor riesgo de mortalidad se registró en los pacientes con una mayor limitación de la función ventricular izquierda.
  3. La tasa de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca aumentó levemente con MULTAQ®.
Estos diagnósticos permiten sospechar que MULTAQ® provoca, directa o indirectamente, un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca principalmente en los pacientes con una limitación grave de la función cardíaca. Debido a que se trata de análisis post-hoc, esta interpretación debería acogerse con reservas. 

Por otro lado, en ambos grupos de tratamiento se registró una escasa diferencia de 13 casos de muerte. No se excluye la posibilidad de que dicha diferencia fuera fruto de la casualidad. El estudio finalizó demasiado pronto como para poder realizar una valoración final completa. Esta sospecha se basa en los resultados del período de 6 meses de observación posterior, en el que murieron 17 pacientes del grupo de MULTAQ® y 27 del antiguo grupo placebo. Este dato se corresponde con una supervivencia en el antiguo grupo placebo. Tras finalizar la observación posterior, la mortalidad total en ambos grupos fue la misma (razón de riesgos 1,13; IC del 95%, 0,73 a 1,74; p = 0,60) [22].


Mortalidad total en el estudio ANDROMEDA 6 meses después de la interrupción [22]
Por consiguiente, la aprobación actual de MULTAQ® está limitada por estar contraindicado en los pacientes con insuficiencia cardíaca en clase IV según la NYHA y los pacientes inestables en clase III según la NYHA. Además, MULTAQ® no está recomendado en los pacientes estables con insuficiencia cardíaca reciente (1 a 3 meses) en clase III según la NYHA o con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 35%.
El aumento de la creatinina sérica con MULTAQ® es, en general, una "desviación respecto al valor normal"

MULTAQ® puede provocar un aumento del 10% al 15% de la creatinina sérica (estudios de fase I–III). Este aumento es debido a la competición de MULTAQ® y creatinina en los túbulos renales, pero no se observa un empeoramiento de la función renal, como demuestran análisis específicos realizados [10]. Debido a este efecto hasta entonces desconocido en el grupo de MULTAQ®, en el estudio ANDROMEDA se fue suprimiendo cada vez más la administración de inhibidores de la ECA y antagonistas de la AT1, que son fármacos esenciales en los pacientes con insuficiencia cardíaca. Los análisis post-hoc realizados sugieren que la suspensión de estos medicamentos habría podido contribuir a la supervivencia en el grupo de MULTAQ® [11]. Por ello, el aumento del valor de creatinina no debería ser necesariamente un motivo de supresión de un tratamiento existente con inhibidores de la ECA o antagonistas del receptor de la angiotensina.


Mortalidad total en el estudio ANDROMEDA [22] (importancia del bloqueo del SRA)


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